Głównymi czynnikami ryzyka w nowotworach złośliwych pęcherza moczowego są palenie papierosów i ekspozycja na związki kancerogenne w miejscu pracy. Palenie papierosów odpowiada za 50% przypadków nowotworów u obu płci. Ryzyko zachorowania u palaczy jest 2-5 krotnie wyższe niż u osób niepalących, proporcjonalnie do liczby wypalanych papierosów i długości historii palenia. Czynnikiem środowiskowym zwiększającym zagrożenie nowotworami pęcherza moczowego jest picie wody zanieczyszczonej arsenem i chromem, pochodzącym z chlorowania wody.
Czynnikami wpływającymi na ryzyko zachorowania związanymi z żywieniem są wysoka konsumpcja czerwonego mięsa i tłuszczów nasyconych, które zwiększają ryzyko wystąpienia nowotworu. Wysokie spożycie owoców i warzyw redukuje zagrożenie nowotworami pęcherza moczowego.
Wyższe ryzyko zachorowania na nowotwór złośliwy pęcherza moczowego obserwuje się u pacjentów leczonych cyklofosfamidem, ifosfamidem oraz promieniowaniem jonizującym. Częste i długotrwałe stosowanie farb do włosów oraz infekcja Schistosoma haematobium to inne czynniki zwiększające ryzyko zachorowania.